霍乱是历史上对人类威胁最大的疾病之一，造成过数百万人的死亡，针对其最早的历史记录可追溯至公元前400年。目前，霍乱仍然是人类健康的重要威胁，由于其具有高致病性和快速传播能力，一直是全球公共卫生和疾病防控体系最为关注的疾病之一。因此，霍乱的起源、形成和进化也成为全球科学家竞相研究的热点。近日，南开大学王磊教授课题组对霍乱的形成机制有了最新的认知，记者就此对王磊教授进行了专访。

    问：霍乱作为对人类威胁最大的疾病之一，当今世界依然受到霍乱的危害。您认为，团队研究的意义在哪？

答：我们课题组揭示了当前的霍乱大流行菌株如何从约一个世纪前的一种非致病性细菌进化成为一种致命性病原体，使人们对于霍乱的形成机制有了前所未有的认知。我们发现，当前的霍乱大流行菌株是通过六个进化步骤获得致病能力和快速传播能力的。霍乱大流行菌株在进化过程中经历了“南亚——中东——印度尼西亚”的迁移路线，宗教朝圣等人类活动是造成这一迁移路线的关键因素。而且，上述地区独特的自然环境和存在的其他细菌对霍乱的形成起到了巨大的推动作用。这些获得的遗传信息为人类全面认识霍乱的致病机理，开发相关的药物与治疗方案奠定了重要基础。

长期以来，传染病一直是人类面临的重大威胁。近年来，新发、突发的传染病仍然不断出现，使公共卫生安全面临严峻挑战。我们的工作揭示了已知的、最为清晰的传染病致病菌的进化形成过程，发现了霍乱致病菌随人类迁移所遭遇的环境改变是其进化的主要动力，而新环境中蕴含的大量微生物为其致病性的形成提供了重要遗传物质来源。在当今世界，人口流动越来越频繁，这就为大量潜在的病原微生物的迁移提供了愈加便利的条件，也使其通过快速进化形成致命性病原体的可能性大幅增加。因此，我们的研究对于认识新发、突发传染病的生物学基础，以及建立针对霍乱乃至其他一些传染病的有效防控策略都具有重要意义。

    问：能否大致介绍一下研究的过程，以及在研究过程中遇到的最大困难是什么？

    答：我们首先从全球不同实验室搜集到了全部现存的霍乱菌株历史样品，这些菌株都是在1930——1964年间分离获得的。当前的大流行性霍乱起始于上世纪60年代，因此我们所搜集到的历史样品覆盖了霍乱大流行菌株形成前的关键进化时期。

随后，我们创新地建立了一整套高精度的比较基因组学分析方法，来揭示这些菌株之间的进化关系，并发现它们之间全部的遗传差异。同时，我们研究了大量关于霍乱流行病的历史纪录，去了解不同历史时期霍乱患者（或菌株携带者）所出现的不同症状，从而找到霍乱菌株基因组上的遗传改变与它致病能力、流行能力形成之间的联系。

研究最大的困难在于，在致病微生物的进化过程中，基因组上一些很微小的变化就可能导致其致病能力和传播能力的改变。因此，我们的分析就不能放过长达约400万个碱基的霍乱菌株基因组上的任何一个微小改变。同时，我们也需要解析出这些改变是在霍乱菌株进化过程中的哪一个阶段发生的，与当时霍乱患者的症状有什么关系，从而去认识这些遗传改变可能和霍乱菌株的哪些能力与性状是相关联的。

    问：研究有何重要发现？对于霍乱的防治有何重要意义？

    答：我们发现当前霍乱大流行菌株通过六个复杂的进化步骤获得了高致病性和快速传播能力，并在三个重要地区之间进行迁移：霍乱大流行菌株起源于南亚，19世纪末期通过宗教朝圣者的携带被传播到中东，并在该地区进行了快速的多样性分化；约1925年，该菌株经传播进入印度尼西亚望加锡地区，并从该地区存在的其他霍乱弧菌中获得了大量关键致病元件，从而最终进化形成于1961年引起霍乱大流行的菌株。研究显示，霍乱大流行菌株所经历的迁移路线以及沿途的独特环境和存在的其他细菌为霍乱大流行菌株的形成提供了进化动力和关键遗传物质来源。

霍乱防治的意义在于，一方面我们获得了关于霍乱致病菌进化动力和机制的认识，能够更好地对未来可能新形成的霍乱流行菌株（或变体）进行充分的预警和提前防控；另一方面，我们发现的关于霍乱致病菌的一系列关键遗传标记（关键基因、关键碱基等），可用于针对霍乱的流行病学监控。此外，我们在工作中所采用的研究思路和研究方法，对人们认识其他不同病原体的起源和演化具有广泛的借鉴意义。

    问：研究过程中的一些难点是如何突破的？

    答：如何完成霍乱菌株的高精度比较基因组分析（不放过基因组上任何一个微小改变）是我们在研究过程中需要突破的，而目前国际上也没有可达到这一目的的成熟分析方法。我们之前在这个领域有一定的经验和工作积累，但之前的研究一般需要同时分析的数据比较少，而且分析的精度要求也没有这次研究工作的要求高（之前一般只关注基因组上特定的一种或少数几种遗传变化）。

在这次的工作中，一方面我们改进了一些关键的基因组分析算法（例如：快速、准确区分霍乱菌株基因组上的自身改变和引入的外源遗传物质的方法等），使之能够满足同时处理大量数据的分析要求、提高分析速度；另一方面，我们比较了大量已有的基因组分析方法的优缺点，最后自主形成了一套独特的分析流程，使不同分析算法、流程之间能够优势互补、取长补短，从而做到“不放过”致病菌进化过程中任何一点微小的改变。

    问：接下来，研究团队的研究方向或研究目标是什么？

    答：首先，课题组将在获得霍乱一系列关键进化信息的基础上，针对霍乱致病机理展开研究，去挖掘尚未发现的霍乱致病菌中的关键毒性基因和基因调控通路，使人们能够从功能层面对霍乱致病菌有一个更为深入的认识。

其次，我们会进一步完善比较基因组学分析方法和平台，并继续关注其他对人类健康有严重危害的病原体的进化机制，为全面提高我国针对突发、新发传染病的防控能力提供更多的支持。（本报记者 黄蔚 通讯员 刘斌 魏霈侃）

《中国教育报》2016年12月17日第3版